素有“中国版诺贝尔奖”之称的“未来科学大奖” 刚刚公布。2020年度的未来科学大奖生命科学奖授予了：张亭栋教授(哈尔滨医科大学第一附属医院)和王振义院士(上海交通大学医学院附属瑞金医院)，以表彰他们发现三氧化二砷(ATO)和全反式维甲酸(ATRA)对急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗作用。祝贺两位老先生获此殊荣！

APL是一种特殊类型的急性髓系白血病(AML)，常见于儿童及中青年人，临床表现凶险，起病及诱导治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡，曾经是最凶险和致命的白血病之一。而张亭栋教授和王振义院士的工作使APL的临床治愈率达到90%以上。

1979年，张亭栋教授团队通过临床研究首次明确三氧化二砷(ATO)是治疗急性早幼粒型白血病(APL)的有效成分。1986年，王振义教授和同事们首次在病人体内证明全反式维甲酸(ATRA)对急性早幼粒细胞白血病(APL)有显著的治疗作用。但无论是ATO还是ATRA单药治疗，短期内均容易耐药复发。

为解决APL治疗后容易耐药复发的难题，王振义院士的弟子陈竺院士和陈赛娟院士夫妇在张亭栋和王振义等老一辈医生的基础上，开创式地运用三氧化二砷和全反式维甲酸联合疗法治疗APL，发现该联合治疗方案可使90%以上的急性早幼粒白血病得到临床治愈，从而使得APL成为第一种基本可以被治愈的急性髓细胞性白血病。陈院士并进一步利用分子生物学的研究方法揭示了联合靶向治疗的作用机制，为临床试验提供坚实的理论依据。1991年，陈竺院士在《血液学》杂志上发表论文，首次从分子生物学的角度阐明了急性早幼粒细胞白血病的发病原理和维甲酸诱导分化治疗的作用机制。2010年，陈竺和陈赛娟院士又在顶尖的《科学》发表论文，首次阐明了三氧化二砷治疗APL的分子机理。2014年，三氧化二砷和全反式维甲酸联合方案(上海方案)被国际推荐为治疗急性早幼粒细胞白血病的首选方式。“上海方案”在国际上得到了验证和推广，使ATO和ATRA成为当今全球治疗APL的标准药物，拯救了数以万计患者的生命。

为什么三氧化二砷和全反式维甲酸治疗APL有如此神奇的疗效呢？回答这个问题，还得从APL的致病分子机理说起。APL是由名为PML-RARα的融合蛋白引起的。PML和RARα是两个独立的蛋白，其编码基因分别位于第15号和17号染色体上面，当15号和17号两条染色体发生易位，形成t(15；17)融合染色体时，编码PML和RARα蛋白的两个基因拼接融合在一起，并表达出全新的融合蛋白：PML-RARα，从而促使APL疾病的发生。

陈竺和陈赛娟院士研究发现，三氧化二砷能够特异地与融合蛋白的PML端的“锌指”结构中的半胱氨酸结合，诱导蛋白质发生构象变化和多聚化，继而发生SUMO化、泛素化修饰而被蛋白酶体降解。PML-RARα融合蛋白的降解最终导致白血病细胞走向分化和凋亡。全反式维甲酸则通过靶向结合到融合蛋白RARα部分的维甲酸受体结构域，重新启动髓系细胞的分化基因调控网络，诱导病变的早幼粒细胞重新分化成为成熟粒细胞继而凋亡。三氧化二砷靶向PML，全反式维甲酸靶向RARα，可以理解为两个针对PML-RARα融合蛋白的天然靶向药物，彻底抑制融合蛋白的功能，并诱导癌细胞分化和凋亡。这就是为什么三氧化二砷联合全反式维甲酸对APL的治愈率超过90%的原因。

三氧化二砷联合全反式维甲酸治疗PML-RARα融合的APL只是融合基因导致恶性肿瘤发生并成为靶向治疗的靶点的众多传奇故事的一个代表。另一个在血液肿瘤中的故事则是电影《我不是药神》中“格列卫”治疗携带BRC-ABL融合的慢性粒细胞白血病(CML)。同样在泛实体瘤中，有约17%的的患者的疾病是由融合基因变异所驱动的。如：ALK融合与非小细胞肺癌的故事和NTRK融合与泛实体瘤的故事同样异彩纷呈。目前越来越多针对基因融合变异的抗肿瘤药物获批上市及处于临床研究阶段，精准地检测出相关融合变异为患者是否能够从药物治疗和入组临床研究中获益的关键因素。

最后，再次向广大医药工作者致以崇高的敬意！无论是“一门四院士”(培养了陈竺、陈赛娟和陈国强三位院士)的王振义院士，还是“三无”医生(无博士学位、无留学经历、无院士头衔)张亭栋教授，都怀着一颗医者仁心，并通过自己的持之以恒的实践工作，造福了万千患者。

关于恒特基因：

恒特基因以“肿瘤防治，精准测序”为使命，依托独创的PANO-Seq全景测序技术，致力于多种变异类型的可治疗靶点及功能型生物标志物的全方位同步检测，将与肿瘤病因及治疗相关的肿瘤变异及机体应答指标相结合，为医药行业提供高质量的预后及指导治疗产品及服务。产品可用于指导实体瘤及血液肿瘤的靶向治疗与免疫治疗。